Ein Reinraum ist ein Raum, in dem die Konzentration von Partikeln und Mikroorganismen in der Luft und auf Oberflächen gezielt niedrig gehalten und regelmäßig nachgewiesen wird. Für die Herstellung steriler Arzneimittel beschreibt Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens vier Reinraumklassen von A bis D. Klasse A ist die kritische Zone für Arbeitsschritte mit hohem Risiko, etwa die aseptische Abfüllung, Klasse B ist bei aseptischer Herstellung in der Regel der Hintergrund dafür, und die Klassen C und D dienen weniger kritischen Schritten oder als Umgebung von Isolatoren. Dienstleister in diesem Bereich planen Reinräume, qualifizieren sie und bauen das Umgebungsmonitoring auf, mit dem Sie im laufenden Betrieb zeigen, dass der Raum seinen Zustand hält.
Was geregelt ist
Vier Reinraumklassen A bis D mit Grenzwerten für Partikel und Keime, festgelegt in Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens.
Zwei Zustände
Klassifiziert wird im Ruhezustand ohne Personal und im Betriebszustand mit laufender oder simulierter Arbeit.
Wie oft erneut
Requalifizierung spätestens alle 6 Monate für die Klassen A und B, alle 12 Monate für C und D.
Was alles zusammenhält
Die Kontaminationskontrollstrategie (CCS), die Planung, Verfahren und Monitoring für den ganzen Standort verbindet.
Wichtig ist die Unterscheidung zwischen drei Tätigkeiten, die oft in einem Atemzug genannt werden. Die Klassifizierung misst die Partikelkonzentration der Luft gegen eine Vorgabe. Sie ist Teil der umfassenderen Qualifizierung, die außerdem Filter, Luftmengen, Druckdifferenzen, Strömungsbilder und die mikrobiologische Belastung prüft. Das Monitoring schließlich überwacht den Raum im Routinebetrieb. Anhang 1 verlangt ausdrücklich, Qualifizierung und Monitoring klar voneinander zu trennen.
Wann Sie das brauchen
Der offensichtliche Anlass ist ein Neubau oder Umbau, etwa eine neue Abfülllinie, ein zusätzlicher Isolator oder die Umstellung einer Fläche auf eine höhere Klasse. Hier lohnt es sich, Fachleute früh einzubinden, weil Raumaufteilung, Schleusen, Luftführung und Druckstufen später nur mit großem Aufwand zu ändern sind. Ebenso häufig geht es um den laufenden Betrieb: Requalifizierungen müssen in festen Abständen erfolgen, nach Änderungen an Anlage oder Lüftung kann eine außerplanmäßige Requalifizierung nötig werden, und auffällige Trends im Monitoring verlangen eine fachkundige Untersuchung.
Seit der Neufassung von Anhang 1 kommt die Kontaminationskontrollstrategie hinzu, bei deren Aufbau viele Hersteller Unterstützung suchen. Auch Hersteller nicht steriler Produkte, etwa bestimmter Flüssigkeiten oder Cremes, können Grundsätze des Anhangs anwenden, müssen dann aber dokumentieren, welche sie übernehmen, und deren Einhaltung nachweisen.
Rechtsgrundlage und Regeln
EU-GMP-Leitfaden, Anhang 1
Regelt die Herstellung steriler Arzneimittel. Die überarbeitete Fassung wurde im August 2022 veröffentlicht und ist seit dem 25. August 2023 anzuwenden. Sie legt die Klassen A bis D fest, die Grenzwerte für Partikel und Keime bei Qualifizierung und Monitoring sowie die Höchstabstände für die Requalifizierung.
EU-GMP-Leitfaden, Anhang 15
Beschreibt Qualifizierung und Validierung. Anhang 1 verlangt, Reinräume und Reinluftgeräte nach dieser Methodik zu qualifizieren, also mit Anforderungen, geplanten Prüfungen und dokumentierten Ergebnissen.
ISO 14644-1:2015
Internationale Norm zur Klassifizierung der Luftreinheit nach Partikelkonzentration. Anhang 1 verweist auf sie für die Mindestzahl und Lage der Messpunkte. Die Fassung von 2015 wurde 2021 von ISO bestätigt und ist weiterhin gültig.
ISO 14644-2:2015
Legt Mindestanforderungen an einen Überwachungsplan fest, mit dem die Partikelkonzentration im Betrieb nachgewiesen wird. Auch diese Fassung wurde 2021 bestätigt.
AMWHV
Die Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung verpflichtet Hersteller in Deutschland auf die Gute Herstellungspraxis und verweist zur Auslegung auf den EU-GMP-Leitfaden samt Anhängen.
Feste Höchstabstände für die Requalifizierung
Nach Ziffer 4.32 von Anhang 1 sind Bereiche der Klassen A und B spätestens nach 6 Monaten, Bereiche der Klassen C und D spätestens nach 12 Monaten zu requalifizieren. Dazu gehören mindestens Klassifizierung, Integritätsprüfung der Endfilter, Luftmenge, Druckdifferenzen und, je nach Strömungsart, Luftgeschwindigkeit oder Erholzeit. Nach Abhilfemaßnahmen oder bedeutsamen Änderungen, etwa an der Lüftung oder bei einem Wechsel der Endfilter, kann eine Requalifizierung auch außerhalb dieses Takts nötig sein.
So läuft die Zusammenarbeit
Ein Reinraumprojekt folgt dem Lebenszyklus der Anlage. Je nach Ausgangslage vergeben Sie das ganze Projekt oder nur einzelne Abschnitte:
01
Anforderungen und Planung
Aus Produkt, Prozess und Kontaminationsrisiken werden die nötigen Klassen, Raumfolgen, Schleusen und Luftführung abgeleitet. Anhang 1 nennt als Richtwert eine Druckdifferenz von mindestens 10 Pascal zwischen benachbarten Räumen unterschiedlicher Klasse und verlangt, den Einsatz von RABS oder Isolatoren in der CCS zu prüfen.
02
Qualifizierung
Nach Anhang 15 und Anhang 1 werden je nach Anlage unter anderem Filterleckage, Luftmenge und Luftgeschwindigkeit, Druckdifferenzen, Strömungsrichtung mit Visualisierung, Temperatur, Feuchte, Erholzeit und die mikrobiologische Belastung geprüft. Die Strömungsbilder werden im Ruhe- und Betriebszustand untersucht und als Video aufbewahrt.
03
Klassifizierung
Gemessen werden Partikel ab 0,5 und ab 5 Mikrometer im Ruhezustand und unter simuliertem Betrieb, mit Messpunkten nach ISO 14644-1 und zusätzlichen Punkten an kritischen Stellen wie dem Abfüllpunkt. Nach Ende der Arbeiten muss der Raum den Ruhezustand innerhalb einer festgelegten Erholzeit wieder erreichen, als Richtwert unter 20 Minuten.
04
Monitoringprogramm
Messorte, Häufigkeiten und Methoden werden risikobasiert festgelegt, dazu Warn- und Aktionsgrenzen für Partikel und Keime. Klasse A ist während kritischer Arbeiten kontinuierlich auf Partikel zu überwachen, mit einem Probenstrom von mindestens 28 Litern pro Minute.
05
Routine und Requalifizierung
Trends werden ausgewertet, Überschreitungen untersucht und Maßnahmen abgeleitet. In den vorgeschriebenen Abständen und nach Änderungen folgt die Requalifizierung.
Für Klasse D legt Anhang 1 im Betriebszustand keine festen Partikelgrenzen fest, der Hersteller leitet sie aus einer Risikobewertung und seinen Routinedaten ab. Wie viel Sie auch auslagern, die Genehmigung von Plänen und Berichten bleibt bei den Personen, die Ihr Qualitätssystem dafür festlegt.
Worauf Sie bei der Auswahl achten sollten
Für Reinraumleistungen gibt es Anbieter mit sehr unterschiedlichem Schwerpunkt, von Planung und Bau über reine Messdienstleistung bis zur mikrobiologischen Beratung. Diese Fragen helfen, das passende Angebot zu finden:
Fragen an den Anbieter
Hat der Anbieter Erfahrung mit der Klasse und Technik, um die es geht, also etwa mit Isolatoren, RABS oder Flächen der Klassen C und D?
Kennt er die Neufassung von Anhang 1 im Detail und kann er Ihre CCS mitgestalten oder bewerten?
Welche Prüfungen führt er selbst durch, und welche vergibt er an Labore oder andere Unterauftragnehmer?
Liefert er Protokolle und Berichte, die zu Ihrem Qualifizierungssystem nach Anhang 15 passen?
Kann er Strömungsvisualisierung samt Videoaufzeichnung durchführen, auch unter simulierten Eingriffen?
Unterstützt er bei der Festlegung von Warn- und Aktionsgrenzen und bei der Trendauswertung?
Steht er auch kurzfristig zur Verfügung, wenn nach einer Abweichung oder einem Filterwechsel requalifiziert werden muss?
Häufige Fragen
Ist ein Raum nach ISO-Klasse automatisch ein GMP-Reinraum?
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Nein. ISO 14644-1 klassifiziert nur die Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration. Anhang 1 legt für die Klassen A bis D eigene Grenzwerte fest und verlangt darüber hinaus weitere Prüfungen, etwa zur mikrobiologischen Belastung, sowohl im Ruhe- als auch im Betriebszustand.
Was ist der Unterschied zwischen Ruhezustand und Betriebszustand?
+
Im Ruhezustand ist die Anlage vollständig installiert, die Lüftung läuft und die Ausrüstung steht bereit, aber sie arbeitet nicht und es ist kein Personal im Raum. Im Betriebszustand läuft die Ausrüstung im festgelegten Betriebsmodus, und die höchste vorgesehene Zahl von Personen arbeitet oder simuliert die Routinearbeit.
Wie oft muss ein Reinraum requalifiziert werden?
+
Nach Anhang 1 spätestens alle 6 Monate für die Klassen A und B und spätestens alle 12 Monate für die Klassen C und D. Hinzu kommen Requalifizierungen nach Abhilfemaßnahmen und nach bedeutsamen Änderungen, deren Tragweite über das Änderungsmanagement bewertet wird.
Was gehört in die Kontaminationskontrollstrategie?
+
Anhang 1 nennt unter anderem die Auslegung von Anlage und Prozess, Räume und Ausrüstung, Personal, Versorgungssysteme, Rohstoffkontrollen, Lieferanten, ausgelagerte Tätigkeiten, Reinigung und Desinfektion, Monitoring sowie Maßnahmen zur Vorbeugung und stetigen Verbesserung. Die CCS ist regelmäßig zu überprüfen und Teil der Managementbewertung.