Kurz erklärt
Sterile Arzneimittel sind vor allem Präparate zur Injektion und Infusion. Sie dürfen keine vermehrungsfähigen Mikroorganismen enthalten, und weil die Sterilitätsprüfung am fertigen Produkt nur der letzte Schritt einer ganzen Reihe von Kontrollen ist und Sterilität nicht allein belegen kann, muss sie durch den Herstellungsprozess selbst gesichert sein. Das macht die Sterilherstellung zu einem der anspruchsvollsten Bereiche der Arzneimittelproduktion, mit Reinräumen, spezieller Anlagentechnik und einer dauerhaften Überwachung von Umgebung und Personal.
Bei der Lohnherstellung übernimmt ein Auftragshersteller, oft als CMO oder CDMO bezeichnet, die Herstellung für den Inhaber des Produkts. Das reicht vom Ansetzen der Lösung über Sterilfiltration, Abfüllung und gegebenenfalls Gefriertrocknung bis zur Inspektion der fertigen Behältnisse. Wer welche Pflichten übernimmt, legen beide Seiten in einem schriftlichen Vertrag fest. Der Auftraggeber bleibt dabei in der Verantwortung, die ausgelagerte Herstellung zu kontrollieren.
Wann Sie das brauchen
Die meisten Firmen, die steril herstellen lassen, haben keine eigene Abfüllung oder keine für das jeweilige Format. Eine eigene aseptische Anlage ist teuer im Bau, aufwendig zu qualifizieren und nur mit erfahrenem Personal zu betreiben, was sich für ein einzelnes Produkt oder kleine Mengen selten rechnet. Typisch ist die Lohnherstellung deshalb für Biotechfirmen in der klinischen Entwicklung, die Prüfpräparate brauchen, für Firmen, die ein zugelassenes Produkt ohne eigene Sterilfertigung vermarkten, und für Hersteller, deren eigene Kapazität oder Technik für ein neues Format nicht ausreicht, etwa wenn ein Produkt von der Durchstechflasche in eine Fertigspritze wechseln soll.
Auch der Weg durch die Entwicklung führt oft zu einem Auftragshersteller. Kleine Chargen für frühe Studien werden manchmal an einem Ort gefertigt, der für die spätere Marktversorgung nicht ausgelegt ist, sodass irgendwann ein Wechsel zu einem Hersteller mit größerer Linie ansteht. Dieser Wechsel ist ein eigenes Projekt und sollte frühzeitig geplant werden.
Rechtsgrundlage und Regeln
Wer in Deutschland Arzneimittel gewerbs- oder berufsmäßig herstellt, braucht eine Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG. Sie wird nach § 16 AMG für eine bestimmte Betriebsstätte und für bestimmte Arzneimittel und Darreichungsformen erteilt, deshalb kommt es darauf an, dass sie genau das abdeckt, was der Auftragshersteller für Sie übernehmen soll. Der Betrieb unterliegt außerdem der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV), die für die Auslegung der Guten Herstellungspraxis auf den EU-GMP-Leitfaden verweist.
Kern der Neufassung von Anhang 1 ist die Contamination Control Strategy (CCS). Jeder Hersteller muss darin darlegen, wie er Verunreinigungen durch Mikroorganismen, Endotoxine und Pyrogene sowie Partikel über alle Stufen hinweg verhindert, von der Anlagengestaltung über Personal, Materialfluss, Reinigung und Überwachung bis zur Freigabe. Die Strategie beruht auf den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements und wird fortlaufend sowie in festen Abständen überprüft. Änderungen an den Systemen sind vor und nach ihrer Umsetzung auf ihre Wirkung auf die CCS zu bewerten.
Endsterilisation und aseptische Herstellung
Anhang 1 unterscheidet zwei Wege zur Sterilität. Bei der Endsterilisation wird das Produkt im verschlossenen Behältnis sterilisiert, zum Beispiel mit Dampf. Bei der aseptischen Herstellung werden Lösung, Behältnis und Verschluss getrennt sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen zusammengeführt. Wo es möglich ist, soll das fertige Produkt endsterilisiert werden, weil das eine höhere Sicherheit bietet als Sterilfiltration und aseptische Abfüllung. Die EMA-Leitlinie zur Sterilisation nennt die Endsterilisation deshalb das Verfahren der Wahl. Viele biotechnologisch hergestellte Produkte, etwa Proteine und Antikörper, vertragen keine Hitzesterilisation und werden aseptisch hergestellt.
Reinraumklassen und Barrieretechnik
Die Reinräume werden in die Klassen A bis D eingeteilt. In Klasse A finden die kritischen Schritte statt, bei denen Produkt oder sterile Oberflächen offen liegen, etwa das Abfüllen und Verschließen bei der aseptischen Herstellung. Die Umgebung dafür hängt von der Technik ab. Ein Restricted Access Barrier System (RABS) für die aseptische Herstellung muss mindestens in einem Raum der Klasse B stehen. Für einen Isolator genügt eine niedrigere Klasse: bei offenen Isolatoren in der Regel mindestens Klasse C, bei geschlossenen mindestens Klasse D, begründet durch eine Risikobewertung in der CCS. Anhang 1 nennt RABS und Isolatoren als Mittel, um Kontaminationen durch direkte Eingriffe von Menschen in die kritische Zone gering zu halten. Die Klassen C und D dienen weniger kritischen Schritten wie dem Ansetzen von Lösungen vor der Filtration.
Prozesssimulation und weitere Prüfungen
Jeder aseptische Prozess muss mit einer aseptischen Prozesssimulation (Media Fill) belegt werden. Dabei wird statt des Produkts ein Nährmedium unter möglichst realistischen Bedingungen abgefüllt, einschließlich der Eingriffe, die im Routinebetrieb vorkommen. Die Behältnisse werden anschließend bebrütet und auf Wachstum untersucht. Ziel ist, dass keine Einheit wächst. Eine einzige kontaminierte Einheit führt dazu, dass die Simulation als nicht bestanden gilt, und löst eine Untersuchung der Ursache aus. Zur Erstvalidierung verlangt Anhang 1 mindestens drei aufeinanderfolgende erfolgreiche Simulationen, danach werden sie in der Regel zweimal im Jahr je aseptischem Prozess, Abfülllinie und Schicht wiederholt.
Weitere wichtige Punkte sind die Integritätsprüfung der Sterilfilter, die Prüfung der Behältnisdichtheit mit validierten Methoden und die Einzelkontrolle jedes abgefüllten Behältnisses von Parenteralia auf Fremdpartikel und andere Fehler.
So läuft die Zusammenarbeit
Für die Zusammenarbeit selbst gilt Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens. Bevor er eine Tätigkeit auslagert, muss der Auftraggeber prüfen, ob der Auftragnehmer rechtlich befugt, geeignet und fachlich in der Lage ist, sie auszuführen, und er muss dessen Leistung danach fortlaufend überwachen. Der Weg vom ersten Gespräch bis zur laufenden Belieferung sieht meist so aus:
Wie viel Aufwand der Technologietransfer bedeutet, hängt stark davon ab, in welchem Entwicklungsstand das Produkt ist und wie gut der Prozess beim Auftraggeber bereits beschrieben ist.
Worauf Sie bei der Auswahl achten sollten
Die folgenden Fragen helfen Ihnen, Anbieter vergleichbar zu machen und im Audit gezielt nachzufassen.